枢复宁

虽然佐复兰(昂丹西酮)及其衍生品祖普兰(Zuplenz)是被批准用于预防癌症治疗中一些更令人不快的副作用的处方药，但医生们越来越多地将佐复兰用于标签外(或未经批准的)用途，如治疗儿童胃病和孕妇的晨吐。

第一个去市场的人

1991年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了佐复然，使其成为第一个上市的5-HT3受体拮抗剂类新药。

葛兰素史克公司开发、生产和销售了这种药物。该公司的佐复宁专利于2006年底到期，不久之后，FDA批准了几个供应商的昂丹西酮的仿制版本。在2015年,葛兰素史克公司将佐复兰及其他肿瘤药物组合的版权卖给了诺华。

MonoSol Rx开发了一种与之密切相关的药物Zuplenz，并于2010年10月首次销售。这种药物有4毫克和8毫克的可溶膜剂量，在舌头上溶解，不需要水。

枢复宁是如何工作的

枢复兰和其他5-HT3受体拮抗剂被认为是止吐剂。止吐剂是任何防止呕吐或恶心的药物，包括非处方抗组胺药(苯海拉明，Dramamine)或亚水杨酸铋(铋摩尔，高培康特)。

抗组胺药通过阻断内耳向大脑传递的信息来防止呕吐和恶心。亚水杨酸铋通过包裹胃粘膜起作用。枢复宁以不同的方式工作。

顾名思义，枢复宁针对体内的5-HT3受体。这些受体存在于中枢和外周神经系统中，当与一种叫做血清素的神经递质结合时，它们会引起恶心和呕吐。

血清素主要在胃肠道中产生。当病人接受癌症治疗时，放疗或化疗药物会导致肠道中的特殊细胞释放血清素。枢复宁和其他5-HT3受体拮抗剂通过阻止血清素与5-HT3受体结合而起作用。

当它在1991年第一次获得FDA批准时，枢复宁以静脉注射的形式出现。多年来，FDA批准了多种口服形式的该药。

佐复宁的标签建议成年患者在化疗前30分钟，放疗前1 - 2小时，或手术前1小时服用第一剂昂丹西酮。患者有时在化疗或放疗期间每天服用一到三次额外剂量，在治疗结束后的1到2天。

某些药物在与佐复兰、祖普仑或非专利昂丹西酮合用时，可能会增加严重副作用的风险。

这些药物包括:

• 阿朴吗啡
• 苯妥英，卡马西平和利福平
• 曲马多
• 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)
• 羟基安定
• 影响细胞色素P-450药物代谢酶的药物

枢复宁可能有副作用，其中一些副作用很严重，包括血清素综合征和QT间期延长。

2012年，32毫克静脉注射剂量的枢复宁被从市场上撤下，原因是担心它可能引发QT间期延长，这是一种心律紊乱，可能导致一种名为Torsades de Pointes的异常且可能致命的心律。在召回之前，FDA发布了药品安全通讯，提醒公众注意心血管安全问题。

心律不正常

2011年9月，FDA宣布对枢复宁的标签进行修改，并要求枢复宁的制造商进行“一项彻底的QT间期研究，以评估该药物延长QT间期的潜力。”

美国食品和药物管理局此前曾指出，昂丹西酮可能增加QT间期延长的风险。该机构还指出，医学文献中发表的文章描述了恩丹西酮的QT间期延长。

以前版本的昂丹西酮标签包括QT间期延长的警告。FDA增加了一个新的警告，以避免在先天性长QT综合征患者中使用昂丹西酮，因为这些患者发展Torsade的风险特别高。

根据安全沟通，患Torsade风险特别高的患者包括:

• 有潜在心脏疾病的患者，如先天性QT间期过长综合征
• 血液中钾和镁含量低的患者
• 服用其他药物导致QT延长的患者

临床研究结果

FDA在2012年6月发布了另一份药品安全通讯，通知医疗保健专业人员和公众，一项临床研究的初步结果表明，单次静脉注射32mg的枢复宁可能导致QT间期延长。结果，葛兰素史克公司从药品标签上删除了单次静脉注射32毫克的剂量。

更新后的标签称，该药可用于化疗引起的恶心和呕吐的成人和儿童，剂量为0.15 mg/kg，每4至8小时给药3次;然而，单次静脉注射剂量不应超过16毫克。

枢复宁回忆

2012年12月，FDA通知卫生保健专业人员，32mg单次静脉注射剂量的枢复兰将不再上市，因为它有严重的潜在心脏风险。FDA在其药品安全通讯中表示，它正在与所有32毫克剂量的恩丹西酮注射产品(品牌和仿制)的制造商合作，将它们从市场上召回。这些药品被预先混合在塑料容器中的葡萄糖或氯化钠溶液中出售。

尽管佐复兰、祖普仑和非专利药昂丹西酮仅被fda批准用于治疗化疗、放疗或手术后的恶心和呕吐，但许多医生将它们开给适应症外的用途，包括治疗孕妇的晨吐。

许多孕妇在怀孕期间经历恶心和呕吐(NVP)，通常被称为孕吐。NVP最严重的形式被称为妊娠剧吐(HG)，可导致营养不良和脱水——对母亲和婴儿都有危险的健康反应。NVP在前三个月最为严重，这是婴儿发育的关键时期。许多母亲依靠抗恶心药物度过最初的几周。

葛兰素史克(GlaxoSmithKline)认识到这是一个新的病人市场，于是向寻求缓解这些症状的医生和准妈妈们打广告。

孕妇对恩丹西酮的使用越来越频繁

根据FDA 2017年2月发表的一篇文章，恩丹西酮在孕妇中的使用率从2001年的不到1%上升到2014年的22.2%。该机构将大部分增长归功于2006年开始的口服昂丹西酮。

FDA工作人员评估了2001年至2015年在活产孕妇中使用昂丹西酮和其他止吐药的情况。根据FDA的数据，在230多万名孕妇中，恩丹西酮的使用率为15.2%。在前三个月使用量最高。

该机构表示:“我们观察到，到研究年度，恩丹西酮的使用显著增加，2014年，近四分之一的参保孕妇都使用了恩丹西酮。”“鉴于昂丹西酮在妊娠期的广泛使用，需要建立产品有效性的数据和严格的上市后安全性方法学评估。”

枢复宁与出生缺陷研究

关于枢复宁可能导致出生缺陷的研究给出了相互矛盾的结果。在2015年FDA改变其字母评级系统之前，佐复兰、祖普仑和非专利昂丹西酮被标记为妊娠风险B类，这意味着没有证据表明它们对人类有风险。

不过，专家表示，佐复宁对发育中的胎儿有影响的可能性是存在的，因为它很容易通过胎盘屏障。研究还发现，新生儿出生后立即离开身体的时间比离开母亲身体的时间要长。

在研究和诉讼受伤婴儿的母亲和家庭提交了一些出生缺陷与药物有关的文件。这些包括:

腭裂

2012年，波士顿大学(Boston University)斯隆流行病学中心(Slone Epidemiology Center)和疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的一项大型研究发现，恩丹西酮“可能存在风险”，尤其是对腭裂患者。研究人员查看了国家出生缺陷预防研究(NBDPS)的数据，这是一项基于多地点人群的病例对照研究，并发现了统计证据，他们说“可能是偶然发现，[但]值得进一步调查。”

心脏隔膜缺陷

第二年，由Bengt Danielsson领导的研究人员审查了瑞典医学出生登记和瑞典处方药登记的数据，确定了1998年至2012年期间，超过1000名在早孕期间服用丹西酮的妇女所生的婴儿。然后，他们对先天性畸形的发生率进行了统计分析，发现恩丹西酮对“心脏隔缺损”的“风险低但增加了”，但“在统计上没有显著增加重大畸形的风险”。

先天性心脏病

2013年的两项研究都使用了来自丹麦医疗出生登记处和国家患者登记处的数据，在昂丹西酮和出生缺陷方面得出了相互矛盾的结果。帕斯捷尔纳克博士在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上发表的第一项研究分析了2004年至2011年收集的数据。暴露在辐射下的胎儿的平均年龄是10周，到这个时候畸形的危险大部分已经过去了。该研究的结论是，“怀孕期间服用昂丹西酮与不良胎儿结局的风险显著增加无关。”

安德森博士的第二项研究使用的数据来自相同的来源，但从1997年到2010年，“发现在怀孕的前三个月，母亲服用昂丹西酮处方的孩子，其严重先天性心脏缺陷的患病率翻了一番。”该研究特别提到了心脏不能正常形成的缺陷，称为房间隔缺损、室间隔缺损和房间隔缺损。

2014年，Gideon Koren博士发表在《美国妇产科学杂志》上的一篇综述文章强调了孕妇服用佐复宁的风险，以及不能排除对胎儿危险的相互矛盾的研究。科伦博士强调了安德森博士在2013年8月发表的一项研究，该研究发现“恩丹西酮(佐复宁)导致心脏畸形的风险增加了2倍，导致重大先天性畸形的风险总体增加了30%。”安德森博士的研究基于2004年至2011年丹麦出生登记处收集的数据(包括超过80万名孕妇)。

肾畸形

科尔文2013年的另一项研究查看了2002年至2005年西澳大利亚州的出生记录，“没有发现怀孕期间使用昂丹西酮的任何不良后果，但不能得出结论，在怀孕期间使用昂丹西酮是安全的。”虽然“这项研究的规模太小，无法评估个体出生缺陷的风险”(在近97000例出生中，只有251例与该药物有关)，但研究人员发现，与恩丹西酮相关的肾脏畸形风险增加了6倍。

昂丹司琼用于妊娠呕吐

2016年发表的关于昂丹西酮用于妊娠剧吐(HG)的最新研究结果与许多早期研究相悖。加州大学洛杉矶分校医学系的Marlena Fejzo领导的研究人员收集了1000多名怀孕期间接触昂丹西酮的妇女的信息，并将有HG史但没有接触昂丹西酮的妇女和既没有接触过HG也没有接触过昂丹西酮的妇女作为对照。他们不仅没有发现这种药物与出生缺陷之间的联系，而且还发现了服用佐复宁的妇女流产或死产的可能性较低的证据。

八项研究的回顾

对2016年之前八项研究的回顾指出，三项最大的研究没有显示出生缺陷的风险增加，而两项研究“显示心脏缺陷的风险略有增加……这一发现没有在其他研究中得到重复。”

该研究的作者Shaun Carstairs写道:“最一致的关联(如果有的话)似乎是心脏异常发生率的小幅增加，其中大部分是室间隔缺损。”

Carstairs总结道:“与恩丹西酮接触相关的出生缺陷的总体风险似乎很低。”

2019年对9项研究的最新综述发现，与2016年对8项研究的综述相似的结果是，在妊娠期间服用枢复宁的妇女发生胎儿畸形的风险较低。2019年综述的作者得出结论，怀孕期间使用恩丹西酮“与主要或选定的亚组畸形率的显著增加无关”。然而，作者建议在怀孕期间“持续监测”这种药物对胎儿的影响。

2014年发表在《美国妇产科杂志》上的一项研究称，在美国，97.7%的治疗妊娠期恶心和呕吐的处方中，“没有标注孕期使用的药物，也没有指明孕期恶心和呕吐，也没有被食品和药物管理局列为孕期安全药物。”这类药物包括枢复宁、舒普仑和昂丹西酮。

有晨吐症状的人可以选择多羟胺和吡哆醇的组合，这是FDA在2013年批准的专门用于治疗妊娠期恶心和呕吐的药物。它在美国的品牌名为Bonjesta和Diclegis，在加拿大的品牌名为Diclectin。

药物处方

虽然多西胺/吡哆辛是美国食品和药物管理局批准的治疗晨吐的唯一药物，但医生们仍在为其他药物开适应症外的处方。一线替代品包括抗组胺药苯海拉明和甲氯嗪，这被认为是妊娠风险B类。

二线替代药物包括抗吐药物，如多巴胺拮抗剂灭吐(胃复安)Compazine(普鲁氯嗪)异丙嗪(异丙嗪)吲哚哌啶醇(氟哌啶醇)。然而，所有这些药物都在FDA的妊娠风险C类，这是一个更高的风险分类，指的是在动物实验中显示对胎儿有不良影响的药物，但没有对孕妇使用的充分研究。

一些医生还建议用茶苯海明(Dramamine中的一种非处方药物)来治疗孕吐，这种疾病也属于妊娠风险B类。

根据FDA的妊娠和哺乳期标签规则，佐复兰不属于妊娠类。服用唑复兰的妇女对胎儿的不良反应风险增加，特别是在怀孕的前三个月。如果更安全的替代药物没有成功，建议只在怀孕期间使用枢复宁。