Xarelto严重副作用

临床研究显示Xarelto (rivaroxaban)在治疗中风风险增加的心房颤动(AF)患者时，比华法林(香豆丁)更有效。但是，虽然Xarelto引起的脑出血比华法林少，但它的总体出血次数是相似的。

事实上，出血是临床试验中最常见的不良反应。即使在调查之后临床试验该药物继续被医生开给房颤患者，并作为全髋关节和膝关节置换术后深静脉血栓(DVT)的预防药物。

2018年10月对美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)的搜索显示，出血并发症仍然是最常报告的不良反应。在92,125例涉及该药物的报告病例中，大多数是出血并发症。其中胃肠道出血(16501例)、鼻出血(4501例)、出血(3743例)和直肠出血(3626例)报告最多。

更复杂的是，直到2018年，还没有有效的解药可以逆转与xarelto相关的出血。即使现在，这种逆转剂也没有广泛使用。

尽管这种情况比较罕见，但也有报告称使用者经历了肝炎(205例报告)和严重的皮肤反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征(34例报告)。研究表明，这种药物与外科手术后伤口并发症的风险增加有关。

上市前的临床研究和上市后的报告显示，服用Xarelto会使许多患者容易发生内出血，从而导致死亡。

安全用药实践研究所(ISMP) 2017年发布的一份年度报告指出，包括Xarelto在内的口服抗凝药物显示出“不可接受的高”风险。

ISMP分析了来自FDA不良事件报告系统(FAERS)的数据。研究发现，在美国，血液稀释剂造成了近2.2万起严重伤害的报告。其中，Xarelto占15043例。这些数字还包括3 018人报告的死亡。

大多数的伤害都是由大出血引起的。胃肠道出血的病例最多，其次是脑出血。

2016年底，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)发布了一项单独的研究，该研究发现，“抗凝血药物在急诊门诊不良反应就诊中所占的比例，超过了任何其他类药物的治疗使用，包括阿片类药物(非滥用就诊)、抗生素和糖尿病药物。”这些不良事件大多很严重，近50%需要住院治疗。

总之，美国疾病控制与预防中心在其系统研究中发现，FAERS的自愿报告低估了抗凝血药物相关的伤害。美国疾病控制与预防中心发现，由于使用包括Xarelto在内的血液稀释剂药物，每年约有228,600次急诊就诊，这是FAERS自愿报告总数的10倍。

流血解毒剂限量供应

直到2018年，还没有办法逆转与Xarelto相关的出血。然而，2018年5月，FDA批准使用一种名为AndexXa的解毒剂。在服用阿哌沙班(Eliquis)的患者中，这种解毒剂也能有效逆转出血。

不幸的是，安德xxa的供应有限，预计要到2019年才能广泛使用。该药物的低剂量疗程预计将花费2.5万美元，高剂量疗程将高达5万美元。

据报道有100多人死于血小板减少症

异常出血有时与血小板或凝血细胞低于正常水平有关，凝血细胞是帮助血液凝结的微小血细胞。血液浓度低于5万可能导致轻微出血，低于2万可能导致严重出血。

从2011年FDA批准Xarelto到2018年10月，该机构收到了518例用户血小板减少或血小板计数低的报告。其中，514例被定为“严重”，报告中包括102例死亡。

2016年，由关节成形术杂志的研究发现，在全髋关节和膝关节置换术后使用利伐沙班预防深静脉血栓形成，导致患者深手术部位感染(SSIs)发生率显著升高。

该研究的作者指出，患者关节内的这种感染是“灾难性的并发症”，而利伐沙班的使用与这些伤口感染和SSI引流(渗漏)风险的增加直接相关。

美国国立卫生研究院(NIH) 2012年发表的另一项研究发现，当559名接受膝关节和髋关节置换手术的英国患者服用Xarelto时，伤口并发症的发生率显著上升。血液稀释剂药物被用来代替丁扎肝素，这是肝素组中的另一种抗凝剂。

美国整形外科学会(AAOS)的一份出版物指出，从丁扎肝素到利伐沙班的转变是在Xarelto在欧盟被批准用于“化学血栓治疗”之后。但作者指出，“这一建议完全基于四项赞助研究。”

AAOS还指出，美国国家健康和临床优化研究所(NICE)将更多的注意力放在了主要的安全结果中，而对伤口并发症的关注较少，“如长时间出血和/或渗出，以及感染。”

2017年5月，Xarelto用户自愿提交的约83份上市后报告报告了称为肝炎的肝脏炎症。和一个北美医学科学杂志2015年的报告重点介绍了一例89岁的患者，在开始利伐沙班治疗房颤仅一周后死于急性肝功能衰竭。

她之前没有肝病史，也没有饮酒等危险因素。该研究的作者说:“最近，利伐沙班药物性肝损伤的报道越来越多，但实际的肝衰竭还没有报道。”

该研究进一步建议，服用这种药物的患者应通过血液测试密切监测他们的肝功能，特别是如果他们是患有充血性心力衰竭的老年人。作者还建议进行更多的研究来评估利伐沙班和肝衰竭之间的联系。

尽管有这些肝损伤的报告，FDA在2018年宣布，“基于现有信息”，它决定不采取任何监管行动。该药的标签警告说，在上市后的监测中，出现了黄疸、胆汁淤积和肝炎等肝脏疾病。但生产商表示，这种频率是未知的，也没有建立“偶然的关系”。

严重的皮肤反应

Xarelto的标签还注明，一些药物使用者已经发展成严重的皮肤疾病，如史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)。但生产商表示，他们无法估计这种情况可能发生的频率，也无法估计药物是否是真正的病因。

根据FDA汇编的信息，至少有15名服用该药的患者报告出现了SJS。由于这些报告是自愿的，往往只包括最严重的病例，这些数字可能低估了受影响患者的实际人数。