万络

FDA一位高级调查员当时说，在万络于2004年从市场上撤下之前，它可能已经伤害了数十万患者，其中三分之一死亡。

大卫·格雷厄姆(David Graham)博士在接受采访和国会作证时，批评了他所在机构对这种止痛药的审批程序。

格雷厄姆将万络的结果描述为“一场灾难”，是“美国历史上前所未有的”，“构成了美国药品审批和监管体系的一次前所未有的失败”。

当万络(rofecoxib)收到它的食品及药物管理局它于1999年获得批准，是一种相对较新的止痛药——选择性非甾体抗炎药(简称NSAIDs)——中的第二种同类药物。西乐葆(塞来昔布)是这类药物中的第一种。

这种新型的非甾体抗炎药，也被称为COX-2抑制剂，据称比旧的非选择性非甾体抗炎药(如布洛芬)有更少的胃肠道副作用，如胃灼热、恶心、腹泻和消化道出血。

万络由孟山都公司生产，默克公司参与营销。它很快成为一种主要的药物，为患者提供缓解各种形式的关节炎的痛苦和麻烦的症状。它被广泛开出处方，被全球数百万人使用，并为公司带来了数十亿美元的利润默克公司．

万oxx成功后，默克公司注意到选择性非甾体抗炎药可能提供额外的潜在医疗益处。有证据表明，这种新型药物可能有助于消除结直肠息肉，并预防可能出现这种情况的人患结肠癌。默克公司发起了一项名为万络预防腺瘤性息肉的临床试验来验证这一理论。

然而，这项研究给默克公司带来了坏消息。结果显示，与服用安慰剂(糖丸)的患者相比，服用万络的患者发生心血管事件的风险增加，包括心脏病发作和中风。对于服用万络超过18个月的人来说，这种风险尤其明显。

选择性非甾体抗炎药，或COX-2抑制剂，之所以如此命名，是因为它们“选择性”只阻断一种直接导致疼痛和炎症的酶(COX-2)。非选择性非甾体抗炎药，如阿司匹林和布洛芬，通过阻断两种不同的疼痛信号酶COX-1和COX-2的产生来缓解疼痛。第二种酶(COX-1)不被选择性非甾体抗炎药阻断，被认为有助于防止胃溃疡。

当阻断COX-2时，患者的关节、肌肉和其他软组织的疼痛会减轻。然而，同样被非选择性非甾体抗炎药阻断的COX-1型在保护胃粘膜方面发挥着重要作用。通过阻断这种类型的酶，非选择性非甾体抗炎药因此增加了胃溃疡和胃肠道出血的风险。

然而，选择性非甾体抗炎药仅通过阻断COX-2型来避免不良胃肠道影响。这种主要的好处使非甾体抗炎药如万络和西乐葆与其他非甾体抗炎药区别开来，从而有助于增加消费者的兴趣和销售。

万络是一种处方药，用来缓解症状和症状关节炎(关节疼痛和炎症)、成人短期疼痛和月经周期疼痛。

FDA批准的万络用途:

• 的症状骨关节炎
• 的症状类风湿性关节炎在成年人中
• 幼年类风湿性关节炎(JRA)患者年龄2岁及以上，体重10公斤(22磅)或以上
• 成人急性(短期)疼痛的处理
• 治疗原发性痛经或痛经
• 偏头痛发作的急性治疗

研究表明服用万络的病人心脏病发作的风险更高中风的几率比那些服用布洛芬或萘普生等老式止痛药或不服用任何止痛药的人高。

严重的副作用:

• 严重的胃部问题，如肠胃出血
• 严重过敏反应，包括面部、嘴唇、舌头肿胀;呼吸困难，如胸闷或呼吸短促;吞咽困难;蜂巢;喘息;或者休克(失去血压和意识)
• 心脏病发作和其他严重的心血管疾病，如中风
• 严重的肾脏问题，包括急性(突然)肾衰竭和慢性肾衰竭恶化
• 严重的肝脏问题，包括肝炎、黄疸和肝功能衰竭

万络感染的患者人数

在万络被召回时，大约有400万美国人服用了万络。FDA调查员Graham说，在那些服用万络的患者中，这种关节炎药物可能导致大约14万例心脏病发作，估计有6万人死亡。

格雷厄姆的结论是，FDA内部的“根本问题”导致了这些死亡。

然而，另一位FDA官员Sandra Kweder博士反对格雷厄姆的计算，指出那些估计的死亡人数“不是真实的死亡人数”，而是基于数据，“你在电子表格上计算出来的东西”。换句话说，奎德断言，格雷厄姆提到的死亡人数只是基于数学模型的预测。

Kweder还说Graham的评估没有认识到万络的好处，比如它是唯一一种提供真正的胃肠道安全益处的非甾体抗炎药。事实上，默克当时的首席执行官雷·吉尔马丁(Ray Gilmartin)说，他全心全意地相信万络，甚至让他的妻子一直服用万络，直到万络退出市场。

心脏病发作可能在短短几周内发生

虽然APPROVe试验确定服用万络较长时间(通常为18个月或更长时间)的患者心脏病发作的风险更大，一项最新研究显示一些患者在开始使用万络治疗后心脏病发作的时间可能要早得多。

这项最新的研究于2006年5月由麦吉尔大学健康中心(MUHC)发表在加拿大医学协会杂志(CMAJ)上，在默克公司自愿撤回万oxx近两年之后。结果显示，四分之一的患者在服用万络时心脏病发作是在开始用药后的两周内发生的，从而证明与万络相关的心血管风险可能比以前认为的要早得多。

一项由大学研究人员进行的初步研究着眼于服用COX-2抑制剂(如万络和西乐葆)的患者心脏病发作的风险。该研究得出结论，万络增加了此类心血管事件的风险。随后，最新的研究分析了三年内老年人心血管风险的模式，从而确定了一个时间表。这是第一个专门针对服用COX-2抑制剂(如万络)患者心血管风险时间的研究。

此外，研究发现，长期使用该药不会导致额外的心血管风险，这表明患者在第一次开始用药时最容易受到影响。最后，研究人员发现，在停药一个月内，患者的风险就会恢复正常。

2004年8月，FDA调查员格雷厄姆公布了他对万络的关键研究结果。研究发现，万络增加心脏病发作和死于心脏骤停的几率，明显高于其头号竞争对手西乐葆。此外，研究发现，与过去两个月内没有服用止痛药的人相比，服用万络的剂量超过每日推荐剂量25毫克的患者的风险增加了两倍多。

默克公司的一位发言人不同意格雷厄姆博士的研究结果，称如果比较两组在规定时间内实际服用药物的患者，这项研究将更有分量。然而，尽管默克公司继续否认其主要的关节炎止痛药会增加心血管风险，但该公司还是在接下来的一个月宣布自愿从市场上撤回这一有争议的药物。

2004年9月30日，万络被撤出市场，全世界仍有大约200万人在使用这种药物。

FDA接受国会质询

在万络自愿撤回后，FDA回应了有关其做法的问题。这些问题特别集中于其快速审查程序及其进行和停止的及时性临床试验当发现不利信息时，可能会使公众处于危险之中。

FDA也因其与默克公司的亲密关系而受到批评。在参议院财政委员会的听证会上，目击者描述了万络的危险信号是如何被忽视的。

FDA声称，万络获得了为期6个月的优先审查，因为该药物比现有的替代药物具有显著的治疗优势，特别是出血等胃肠道副作用更少。此外，虽然批准万络的试验登记始于2000年，但FDA坚持认为，它没有在更早的时候停止，因为试验的前18个月的结果没有显示服用该药物的患者出现确诊心血管事件的风险增加。

然而，关于FDA与默克公司的交易及其对万络的处理，以及它是否尽职尽责地保护公众免受药物潜在的危险影响，问题仍然存在。一篇文章由医学、流行病学和公共卫生教授等学者撰写，并由美国国立卫生研究院(National Institutes of health)发表，呼吁人们注意默克公司早期对心血管风险的怀疑。

这篇文章声称，尽管默克公司的科学家知道这种药物可能会通过增加血栓形成或血液凝固对心血管系统产生不利影响，但在1998年提交给FDA的新药申请中，没有一项干预研究是为了评估这种风险。教授们声称，尽管FDA担心，默克公司被允许继续隐瞒或误解数据，以努力促进药物的心血管安全。

选择性和非选择性非甾体抗炎药更严格的标签

虽然万络不再通过处方或其他方式销售或购买，但FDA承认它没有要求召回这种药物。然而，FDA确实表示，它将仔细审查默克公司关于重新销售万络的任何提议，并可能在做出最终决定之前与新的FDA药物安全监督委员会和咨询委员会讨论审查。

无论如何，万oxx的消亡导致FDA对所有COX-2抑制剂药物和非选择性非甾体抗炎药(包括处方和非处方)的制造商实施了更严格的规定。FDA要求所有非处方非甾体抗炎药制造商修改其标签，包括更具体的潜在胃肠道和心血管风险信息，包括帮助消费者安全使用此类药物的信息。

此外，FDA要求所有销售处方非甾体抗炎药的制造商，包括西乐葆，修改他们的产品标签，包括一个黑框警告和用药指南。黑框警告是为了强调这类药物可能会增加心血管风险，以及严重的、可能危及生命的胃肠道出血。

2015年，FDA发布了一份关于加强当前标签警告的安全沟通，即非甾体抗炎药会增加心脏病发作和中风的风险。根据最新的证据，FDA要求更新标签，包括更多关于心脏病发作和中风的信息。