睾酮治疗的副作用

生产雄激素替代药物(如AndroGel)的制药公司大力推销自己的产品，承诺男性可以增加活力、力量、性欲和整体上更好的生活质量。

然而，现实是这样的睾酮替代疗法(TRT)可能会导致一些健康并发症，一些医生说，这些并发症带来的好处可能不值得。

研究和临床试验已经将这些药物与包括心脏问题和癌症在内的严重健康风险联系起来。替代疗法也会破坏体内激素的平衡。睾丸可能会萎缩，还会有不可逆转的不孕风险。如果妇女、儿童和宠物接触TRT产品，也可能会出现严重的副作用。

来自已发表研究的证据和咨询委员会的专家意见促使美国食品和药物管理局(FDA)要求更改标签，以反映与使用这些产品相关的额外风险。然而，批评者——包括超过2.5万起诉讼的原告-说需要更多关于副作用的警告。

严重的副作用是罕见的，在临床试验中报告的副作用大多是轻微的。临床试验中最常报告的不良事件因产品而异，但通常包括应用部位的反应、男性乳房增大、油性皮肤以及头发模式和生长的变化。据报道，其他副作用包括痤疮、前列腺疾病、背痛和实验室检查异常。

2017年2月发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项临床试验结果显示，使用睾酮凝胶治疗老年男性一年与a冠状动脉斑块明显增多．这种蜡质物质会积聚、变硬并减少流向心脏的氧气。如果动脉完全堵塞，就会导致心脏病发作，也被称为心肌梗塞。

研究人员花了一年的时间，研究了这些治疗方法对那些睾丸激素水平较低的男性心血管健康的影响，这些男性的睾丸激素水平低除了年龄外无法用其他因素解释。共有138名64岁以上的男性完成了这项研究;73人服用了药物，65人服用了安慰剂。

该研究的作者写道:“从基线到12个月，与安慰剂相比，睾酮治疗与非钙化斑块体积显著增加相关。”他们指出，还需要更多更大规模的研究来评估风险。

一个2014年的研究发表在PLOS One上发现在开始服用TRT后，老年男性和患有心脏病的年轻男性心脏病发作的风险“大幅增加”。

威廉·d·芬克尔(William D. Finkle)及其同事的研究涉及了美国5.5万名服用睾酮的男性的记录。研究发现，在开始治疗的前90天里，65岁及以上服用睾酮的男性心脏病发作的风险是同龄人群中未服用睾酮的男性的两倍。

这种风险并不局限于老年男性。该研究还发现，65岁以下有心脏病的男性在开始治疗后的90天内心脏病发作的风险增加了2到3倍。

该研究的作者指出，他们的发现与一项安慰剂对照随机试验的分析一致，该试验报告TRT增加了心脏病发作和其他严重心血管风险的风险。试验对象大多是服用药物12周或更长时间的老年男性。

Finkle和他的同事们写道:“总的来说，证据支持睾酮治疗与男性发生严重、不良心血管相关事件(包括非致死性心肌梗死)的风险之间的联系。”

此外，据FDA称，2013年11月发表在《美国医学会杂志》上的一项研究发现，与未服用激素替代药物的退伍军人相比，服用激素替代药物的退伍军人患心脏病和其他心血管疾病的风险增加了30%。

由于心血管事件发生率“显著升高”，研究停止

研究人员在2010年停止了一项小型试验，因为服用睾酮组的不良心血管事件发生率明显高于未使用该药物的组。

《新英格兰医学杂志》发表了这项研究的结果，研究对象是使用TRT的体弱多病的老年男性。与安慰剂组的5名男性相比，使用药物组的23名男性发生了心血管相关的不良事件。

该研究的作者写道:“数据和安全监测委员会建议尽早停止试验，因为服用睾酮组的不良心血管事件发生率明显高于服用安慰剂组。”

要求黑盒警告

导致心血管问题的风险导致消费者权益组织呼吁在所有睾酮药物的包装上标注黑框警告。公共公民组织的西德尼·沃尔夫(Sidney Wolfe)博士在2014年的《药物观察播客》(Drugwatch Podcast)中表示，该组织请求FDA要求制造商在几种药物的包装上添加警告激素替代产品已经上市了。

此前的研究“表明，心血管风险增加了50%……14项没有得到制药行业资助的研究显示，风险增加了一倍以上，”沃尔夫告诉《药物观察》(Drugwatch)。

芬克尔在2014年接受美国国家公共电台(NPR)采访时也表达了同样的观点。

芬克尔告诉美国国家公共电台说:“我们2010年的一项研究因为意外的心血管风险而取消了。”“我认为这足以证明警告是合理的。为什么不让病人知道呢?”

到目前为止，FDA还没有要求心血管风险的黑框警告，但在2015年，该机构要求TRT药物的制造商在产品标签上添加关于可能增加心脏病发作风险的信息。

2014年6月，FDA要求TRT生产商在药品标签上注明静脉血栓风险。这些标签现在表示，有上市后报告称，使用这些产品会导致严重的血栓。

睾酮增加血栓素的产生，血栓素是一种促进血管收缩的脂质。这会减缓血液流动，使血栓更容易形成。深静脉血栓形成时，这些凝块形成于主干静脉，通常在腿部。如果这些凝块脱离，它们会进入肺部，引起肺栓塞，或者它们会进入大脑，引起中风。

TRT的另一个副作用是红细胞增多症，其特征是红细胞水平升高。当骨髓产生过多的红细胞时，会导致血液变稠，增加血栓的风险。

研究发现，开始治疗后3周内就会出现血栓

一项研究首次发表于2013年8月7日临床和应用血栓/止血研究发现，在男性开始使用睾酮治疗药物三周后，血凝块的形成速度很快。

该研究确定了7名在因严重血栓入院之前或入院时使用过这种药物的男性。这些男性在开始TRT后3周、1个月、2个月、3个月、12个月或27个月出现血栓。

“我们的研究发现，1.2%在腿部或肺部深静脉中有危险和潜在致命血凝块的男性在开始睾酮治疗的三个月内出现了这些血凝块，”该研究的作者、犹太医院胆固醇和代谢中心的Charles Glueck博士告诉辛辛那提商业信使。

格鲁埃克说，遗传性凝血障碍会增加血栓的风险。他说，人们应该在开始TRT之前进行风险因素测试。

2015年3月，FDA要求制造商更新产品标签警告服用睾酮的患者可能增加中风的风险。根据FDA的说法，一些研究表明与TRT相关的中风风险增加，但研究结果好坏参半。

fda批准的睾丸激素标签上写道:“一些上市后研究表明，使用睾丸激素替代疗法会增加(心脏病发作)和中风的风险。”

《新英格兰医学杂志》2010年的一项研究发现，这些药物可能会增加几种心血管疾病的风险，包括中风在行动不便和慢性疾病高发的老年男性中。但Shehzad Basari和其他作者警告说，这项研究的规模很小——只有209名65岁及以上的男性——需要对风险进行进一步研究。

2015年7月发表在《JAMA Internal Medicine》上的一项调查比较了TRT药物的不同给药系统。研究发现，注射与中风和其他并发症的短期风险增加有关。使用凝胶和贴片的风险较低。

最近的研究对使用TRT的中风风险的程度提出了质疑。

2017年9月发表在《Maturitas》杂志上的一项研究回顾了此前关于这些药物与中风风险之间关系的研究。研究发现，很少有研究专门关注接受睾酮治疗的男性的中风风险，而评估两者之间可能联系的研究也受到严重局限性的困扰。研究人员Simone Loo和其他作者总结道:“TRT和男性中风风险之间的关系尚不清楚。”

FDA表示，它要求制造商进行临床试验，以确定睾酮使用者是否存在中风风险增加的情况。该机构指示卫生保健专业人员警告患者潜在的风险，并警告服用TRT药物的患者，如果出现中风症状，包括口齿不清和身体某一部分或一侧虚弱，应立即寻求医疗救助。

TRT药物也可能与前列腺癌风险增加有关。其中一个原因是睾丸激素水平的飙升。

将TRT药物与前列腺癌风险联系起来的研究可以追溯到世纪之交。

特伦斯·谢尼菲尔特(Terrence Shaneyfelt)博士领导的一项研究发现，在睾酮水平最高的四分之一人群中，患前列腺癌的风险增加了两倍。该研究的作者来自贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛大学。

《泌尿学杂志》2005年的一项研究回顾了六家泌尿科诊所的医疗记录。他们研究了接受性功能障碍或“年轻化”治疗的男性病例，并确定了20名在开始TRT后被诊断为前列腺癌的男性。

在55%的病例中，医生在患者首次使用药物的两年内发现了癌症。其余的男性在开始治疗28个月到8年之间被确诊。

“在开始睾酮治疗的几个月到几年内，前列腺癌可能在临床上变得明显，”作者总结道。“开睾酮补充剂处方的医生和接受睾酮补充剂的患者都应该认识到这种风险，在治疗过程中应该经常进行血清PSA检测和指直肠检查。”

但在第一项研究结束近20年后，研究人员表示，还需要进行更多的研究。

2017年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)完成了关于TRT的广泛研究，称为睾酮试验(TTrials)。该项目协调了七项安慰剂对照、双盲试验——医学研究的黄金标准。关于治疗和前列腺癌之间的确切联系的研究结果是不确定的。

研究人员写道:“尽管睾酮与心血管或前列腺不良事件的关联并不比安慰剂多，但有必要对更多的男性进行更长时间的试验，以确定睾酮是否会增加心血管或前列腺风险。”

与此同时，FDA要求这些产品的标签上建议医生监控接受治疗的男性，以确保前列腺癌不会发生。有前列腺病史的男性不应使用该产品。

动物研究

2014年，伊利诺伊大学芝加哥医学院的Maarten Bosland教授领导的一项研究发现，暴露于一种已知致癌物质的老鼠不会患癌症，但暴露于睾丸激素的老鼠中有10%到18%会患癌症。

此外，同时接触致癌物和激素的老鼠中，有50%到71%患上了前列腺癌。根据这项研究，即使是低剂量的激素替代药物也足以产生肿瘤。

博斯兰在《UIC Today》的一篇文章中说:“如果这些发现同样适用于人类，那就有严重的理由引起公众健康担忧。”

根据这些药物的标签，睾酮替代疗法可能会使睡眠呼吸暂停恶化或增加其发展的可能性，尤其是对有肥胖或慢性肺部疾病等危险因素的患者。

一些研究人员发现TRT可能会恶化一种被称为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的睡眠呼吸暂停，但另一些人表示，TRT疗法和睡眠状况之间的联系很弱。

患有阻塞性睡眠呼吸暂停，由于气道阻塞或狭窄，空气流动在睡眠中停止或减少。它会导致中风、心房纤颤和心脏缺血，这是一种血液流向心脏不足的情况。

2007年发表在《性医学杂志》上的一篇文章说，需要进一步的研究来确定激素治疗和阻塞性睡眠呼吸暂停之间是否有关系。作者回顾了有关TRT和OSA的文献，并得出结论，“缺乏令人信服的证据”表明这种治疗会导致或加重睡眠状况。作者指出，大多数研究只涉及少数男性。

一个2012年发表在《临床内分泌学》上的研究研究了一组67名患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停的肥胖男性。这项随机、双盲、安慰剂对照的试验让所有受试者都吃低卡路里饮食，然后在12周内给他们注射激素或安慰剂。

卡米拉·霍尤斯和其他作者写道:“对患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停的肥胖男性进行睾酮治疗会在有限的时间内轻度恶化睡眠呼吸障碍，而与初始睾酮浓度无关。”

2018年3月发表在《BJU International》上的一项最新研究发现，接受睾酮治疗的男性患OSA的风险高于未接受治疗的男性。该研究调查了3422名年龄在40岁至64岁之间的男性，他们在2006年至2010年期间接受TRT治疗，以治疗激素水平低的问题。研究人员根据这些男性的年龄和病史，将他们与没有被开该药物的参与者进行了匹配。

根据研究结果，服用药物的两年内患OSA的风险为16.5%，而对照组为12.7%。

作者写道:“服用TRT的男性患OSA的风险升高是值得注意的。”

FDA还没有批准任何TRT产品用于女性。然而，一些医生已经开始为女性补充睾酮，通常是作为中年激素替代方案的一部分，以对抗围绝经期和更年期症状。

服用TRT的女性，或意外接触到产品的女性，应该意识到潜在的副作用。

研究人员还不知道这些药物是否会影响患乳腺癌的风险，心脏病或者女性的血凝块。然而，这类产品带有妊娠类X，这意味着它们可能会对胎儿造成伤害。

孕妇、可能怀孕的妇女或哺乳期妇女不应使用睾酮，并应避免接触已涂抹外用凝胶的皮肤区域。未出生和哺乳期的婴儿可能会经历不适当的阳刚化，即女性发展为男性第二性征，或男孩发展为男性第二性征的早期阶段。

与使用局部睾酮药物的男性生活或密切接触的儿童意外接触是一个严重的问题。这种接触通常是通过接触用凝胶或其他外用产品处理过的皮肤而发生的。因此，FDA要求这些产品在标签上附有警告，告知用户意外接触的危险，并向用户提供如何避免的信息。

两种TRT凝胶，AndroGel和testm，带有儿童二次接触的黑框警告。因为凝胶是涂在皮肤上的，孩子可能会接触到涂抹部位，甚至是未洗的衣服或毛巾上残留的凝胶。

黑盒子警告说

• 接触到这种凝胶的儿童可能会出现不适当的阳刚化。
• 儿童不应接触“不洗不穿的应用场所”。
• 医生和其他提供者应该警告患者，这些产品应该按照指导使用，并严格遵守使用说明。

在接触过这些药物的儿童中报告的副作用包括生殖器增大、阴毛过早生长、自我刺激增加和攻击性行为。

虽然这些影响在接触停止后通常会消退，但在某些情况下，生殖器可能仍会扩大。此外，接触这些药物的儿童可能会经历骨质老化。因此，这些儿童可能会过早地停止生长，成年后可能比没有暴露在辐射下的时候更矮。

危险的宠物

关于TRT凝胶可能对宠物造成的危险的研究很少。他们的标签只提到患者应该“防止意外接触儿童或宠物”，而不涉及对动物的特定风险。

然而，2010年，为兽医提供新闻服务的兽医信息网络(Veterinary Information Network)详细介绍了大约20例宠物在接触激素贴片或凝胶后出现副作用的案例。大多数病例涉及处方给女性的雌激素产品，但兽医很快也提出了关于TRT产品的警告。

美国国立卫生研究院的Medline Plus服务称，宠物可能会摩擦涂抹药物的暴露皮肤，或者玩废弃的信封或贴片。它建议处理使用TRT药物容器或贴片，以防止它们接触狗、猫和其他宠物。