SGLT2抑制剂副作用

医生开钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂来治疗2型糖尿病。这一类的主要药物是Invokana (canagliflozin)， Farxiga (dapagliflozin)， Jardiance (empagliflozin)和Steglatro (ertugliflozin)。SGLT2抑制剂有几种常见的副作用，但每种药物也可能有其自身的风险。

大多数sglt2都有一种将活性成分与另一种名为二甲双胍的抗糖尿病药物结合的版本。复方药物有主要成分和配方中其他药物的副作用。二甲双胍上有一个黑色的盒子警告乳酸酸中毒，这是一种严重的情况，过量的乳酸在血液中积聚。

除了制药公司在临床试验中发现的副作用外，美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)还收集人们在现实生活中对不良事件的报告。FAERS数据的弱点在于，研究人员无法证实药物是否真的引起了副作用。

据报道，四种主要SGLT2药物的不良事件超过28,100起。Invokana的不良反应比其他所有药物加起来都要严重。但它也是同类药物中第一个获准上市的，而且平均每年的处方数也更多。

这些药物的标签警告了常见的副作用，如酵母感染和恶心。FDA还发布了一些关于更罕见但严重的副作用的药物安全通讯，如食肉性生殖器疾病、因Invokana导致的下肢截肢、肾脏问题、酮症酸中毒和骨折风险。此外，Farxiga可能增加的风险膀胱癌．

服用这些药物后出现严重副作用的人已经提交了申请针对SGLT2抑制剂制造商的诉讼他声称，这些公司知道其中的危险，但没有警告公众。

根据药物标签，SGLT2最常见的副作用是阴道酵母菌感染、阴茎酵母菌感染、鼻塞或流鼻涕以及排尿改变。这些常见的副作用发生在百分之二或更多临床试验参与者。

虽然临床试验显示，最常见的副作用相对较小，但FAERS显示，大多数报告的不良事件更严重。FAERS中报道最多的三个事件是糖尿病酮症酸中毒(一种缺乏胰岛素导致血液中酸积聚的情况)、真菌感染和肾损伤。

的人糖尿病有更大的机会发生生殖器感染，而sglt2可能会增加风险。SGLT2使用者中最常见的是影响阴道和阴茎的酵母感染。

药剂师史蒂夫·卓别林写道处方医生服用sglt2的女性和男性生殖器感染的可能性是服用其他抗糖尿病药物的5倍。卓别林写道，这些病例大多为轻中度，患者在家中通过局部和口服疗法进行治疗。容易感染的女性和未割包皮的男性风险更高。

根据Invokana的处方信息，在临床试验中，服用Invokana的425名女性中10.6%和408名男性中4.2%遭受了生殖器真菌感染。在涉及1145名Farxiga患者的12项安慰剂对照研究中，服用该药物的8.4%的女性和2.8%的男性出现了副作用。

2018年8月，FDA发布了一份《药品安全通讯》警告称，sglt2可能会导致一种罕见但严重的生殖器感染，称为会阴坏死性筋膜炎，也被称为福涅尔坏疽。这种疾病可能危及生命。症状包括生殖器的压痛、红肿和发烧。

一般来说，在美国，每10万人中大约有1.6人患福涅尔坏疽。FDA报告称，从2013年到2018年5月，在服用SGLT2抑制剂的人群中发现了12例福涅尔坏疽病例。7名男性和5名女性最后都被送进了医院，需要进行手术。FDA估计，2017年约有170万人收到了SGLT2抑制剂的处方。

FDA表示:“在患者开始使用SGLT2抑制剂的几个月内，福尼耶氏坏疽就出现了，在大多数情况下，该药物都被停药了。”“一些患者需要进行多次毁容手术，一些患者出现了并发症，还有一名患者死亡。”

相反，根据FDA的数据，在30多年的时间里，服用其他糖尿病药物的患者中只有6例发生福涅尔坏疽。

沙纳尔·库马尔(Shanal Kumar)博士及其同事描述了一名41岁的2型糖尿病患者的病例，他在服用empagliflozin和二甲双胍后被诊断为富尼耶氏坏疽。他的阴囊肿胀，还发炎。

医生停止用empagliflozin治疗该男子。他们进行了紧急手术，洗掉了感染，并给他做了皮肤移植来替换受损的皮肤。他在医院接受了两周的静脉抗生素治疗，然后在家里口服抗生素。

作者总结道:“与SGLT2抑制剂相关的生殖器感染的临床范围很广，其中大多数通常是轻微的，容易治疗。”“然而，糖尿病、肥胖、免疫抑制状态、吸烟、酗酒和终末期肾或肝衰竭等风险因素可能会增加潜在的更严重感染的风险，如福涅尔坏疽。”

2015年，FDA发布了一份关于酮症酸中毒(也被称为糖尿病酮症酸中毒)和严重尿路感染(UTIs)风险的药物安全通讯警告。该机构要求制药公司在SGLT2药物标签上添加警告。

通常情况下，FDA不建议停药。然而，该机构在通报中表示，如果患者出现酮症酸中毒症状，包括呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛和疲劳，应立即停止服用SGLT2，并寻求医疗救治。

认为自己可能患有尿路感染的人不需要立即停药，但应该立即与医生交谈。

当时，该机构在2013年3月至2015年5月期间发现73例FAERS病例后发布了酮酸中毒警告。所有患者都需要住院或急诊。这些数字后来有所增加。从2013年到2018年9月30日，共有4777例涉及四种主要SGLT2药物的FAERS病例。其中，有4716人病情严重。大多数人最后都进了医院。

在同一份通信中，FDA警告说，尿路感染的风险可能转变为危及生命的血液感染(尿败血症)和肾脏感染(肾盂肾炎)。该机构确认了19例血液和肾脏感染病例，这些病例最初是由尿路感染开始的。

这些病例是在2013年3月至2014年10月期间报告给FAERS的。所有的病人都需要在医院接受治疗，有些在重症监护室。少数患者出现肾衰竭，需要透析。

因为尿路感染是sglt2最常见的副作用之一，可能会有更多的人受到影响。自2015年发出警告以来，向FAERS报告的病例数量已经上升到275例，其中6人死亡。相对风险仍然很小，因为每年大约有170万人使用sglt2。

根据临床研究，服用Farxiga得膀胱癌的风险很小。当FDA批准该药物时，它发现膀胱癌与dapagliflozin之间存在微小的联系，但与其他SGLT2药物无关。由于2型糖尿病患者患膀胱癌的风险已经更高，因此很难确定该药物是否会增加风险。

在22项临床试验中，研究人员发现Farxiga治疗新诊断出膀胱癌的病例有4例，而安慰剂治疗则没有一例。根据该药物的销售公司阿斯利康(AstraZeneca) 2014年的一份新闻稿，这个数字太小，无法确定膀胱癌是否与药物有关。目前也没有关于该药如何影响已有膀胱肿瘤患者的信息。

根据2018年10月26日该药物最新的处方信息，“Farxiga不应用于活动性膀胱癌患者，应谨慎使用有膀胱癌病史的患者。”

阿斯利康Agata Ptaszynska博士及其同事资助的一项研究发现，5936名服用dapagliflozin的患者中有9人患膀胱癌，而服用其他药物的3403名患者中有1人患膀胱癌。作者发现，这些人患膀胱癌的风险因素增加，如年龄超过60岁和吸烟。

作者写道:“迄今为止的全部证据并不表明dapagliflozin和膀胱癌之间存在因果关系。”

2017年，FDA要求强生和杨森制药公司添加黑框警告到Invokana, Invokament和Invokamet XR用于下肢截肢。FDA的《药物安全通讯》(Drug Safety Communication)称，该机构的决定是基于两项大型随机安慰剂对照试验的结果，发现服用canagliflozin的患者发生截肢的几率是服用安慰剂的两倍。

截肢趾部和足中部最常见，但膝盖以上和以下的腿部截肢也有发生。有些人双腿都截肢了。

美国食品和药物管理局敦促患有腿或脚疼痛或压痛、溃疡或感染的人联系他们的医生。从2016年到2018年9月30日，该机构收到236份服用Invokana的人截肢的报告。两例死亡。

而FDA发现了截肢的证据Invokana在美国，强生公司(Johnson & Johnson)的一项研究显示，与其他糖尿病药物相比，没有截肢风险。Janssen研究与发展的Patrick B. Ryan和他的同事在《糖尿病、肥胖与代谢》杂志上发表了观察4d研究的发现。

2020年8月，FDA审查了来自三个新的临床试验的证据，并删除了截肢黑箱警告。

该机构在其声明中说:“来自近期临床试验的安全信息也表明，虽然canagliflozin仍会增加截肢的风险，但比之前描述的要低，特别是在适当监测的情况下。”“使用canagliflozin的截肢风险仍然存在，在处方信息的警告和注意事项部分中仍有描述。”

Invokana和Farxiga也可能有肾脏损伤的风险。2016年，FDA警告含有canagliflozin和dapagliflozin的药物可能会伤害肾脏。该机构要求药品制造商加强药品说明书上的警告。

如果肾脏停止工作，危险水平的废物可能会在血液中积聚。肾损伤的症状包括尿量减少和腿脚肿胀。肾功能不佳的人患病风险更高。

从2013年3月到2015年10月，FDA确认了101例使用canagliflozin和dapagliflozin的肾损伤报告。有些人需要在医院接受透析治疗。其中大约一半的病例发生在服用两种药物后的一个月内。

更近期的FAERS数据显示，从2013年到2018年9月30日，人们报告了1614例所有sglt2肾损伤病例，包括54例死亡。

并非所有研究人员都同意Invokana、Farxiga或其他sglt2会导致肾脏损伤。

Girish N. Nadkarni博士及其同事在《糖尿病护理》杂志上说，这些药物不会增加急性肾损伤的风险。作者得出结论，使用sglt2的人发生肾损伤是因为患有2型糖尿病的人已经处于危险之中。他们说这和毒品无关。

国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助了这项研究。作者之一Steven G. Coca博士是Janssen制药公司sglt2方面的顾问。