胡曼·诺查什姆，医学博士，心胸外科医生
Hooman Noorchashm，医学博士，博士

作为全球的计数新型冠状病毒肺炎病例持续攀升，研究人员、科学家和制药商正在迅速寻找潜在的治疗方法。目前正在进行几项临床试验，为住院的COVID-19患者寻找药物，许多公司正在努力开发疫苗。

找到安全有效的COVID-19治疗方法对于防止更多死亡、保障人民安全和重新开放世界各地的经济至关重要。

参与抗击COVID-19的研究人员之一是胡曼·诺查什姆博士他是一名细胞免疫学家、胸外科医生和患者维权人士。Noorchashm多年来一直在研究免疫系统，并获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助。

他召集了一个由国际专家组成的团队，包括来自诺华、贝勒医学院、宾夕法尼亚大学、伊朗和印度的医疗专业人员，努力强调非专利免疫调节药物环孢素在预防COVID-19患者严重疾病方面的潜在重要作用。

Noorchashm表示，该药物有可能阻止COVID-19疾病的进展，是一种成熟的非专利药物，几十年来已成功用于治疗其他疾病。他已经向美国食品和药物管理局提交了紧急使用授权(EUA)申请，并希望开始在非危重的住院COVID-19患者身上使用该药物进行试验。

在这篇问答中，Noorchashm解释了COVID-19药物的开发过程、COVID-19如何导致死亡、环孢素的研究以及消费者可以期待什么潜在的治疗方案．

问:由于开发COVID-19治疗方法的紧迫性，FDA已向用于治疗该疾病的某些药物和医疗设备颁发了紧急使用授权(EUA)。beplay苹果官网你能解释一下什么是EUA吗?获得EUA的程序是什么?

将EUA看作是一种临时的FDA标签，用于使用一种已知药物治疗一种新疾病。通常，EUA批准是为了确定在紧急情况下新用途的有效性。当然，要获得EUA申请的批准，FDA药物评估和研究中心(CDER)需要良好的科学论证和合理的临床安全性论证——要么基于第一阶段试验(即安全性试验)，要么基于文献或临床经验中的合理先例。换句话说，要签发EUA以确定一种已知药物对一种新适应症的疗效，通常FDA首先需要确信存在真正的紧急情况，并且有问题的药物是合理安全的。

问:FDA对药物进行了严格的测试和临床试验，可能需要数年时间才能确定其安全性和有效性。在大流行期间，监管机构和研究人员不得不改变这一过程。在本例中，您提倡实际数据(RWD)收集。你能解释一下什么是RWD吗?如何实施RWD来开发COVID-19治疗方法?

在正常的非紧急情况下黄金标准是进行控制良好，动力充足，随机的前瞻性临床试验。我完全同意这种方法。这样的试验是循证医学的黄金标准，因为从理论上讲，它们降低了得出偏颇结论的可能性，并为我们提供了一个最佳机会来确定治疗方法的安全性和有效性，无论是药物还是医疗设备。beplay苹果官网但这类试验需要耗费大量时间和资源，有些甚至需要数年时间才能完成。显然，就目前的大流行而言，我们没有足够的时间，因为世界各地每天都有数千人死亡，许多经济开始衰退。因此，我们必须明智地重新评估我们的治疗分类方法。从战斗医学中吸取一些教训也许是明智的，但我离题了。

即使是现在，在全球卫生紧急情况下，重要的是不要放弃科学。现在重要的是，基于我们对疾病过程的最佳科学理解，确定关键的治疗靶点，评估我们现有的药物库，以匹配最佳的科学匹配，以达到目标，然后有效地评估药物的安全性和有效性。

2016年通过的《21世纪治愈法》为COVID-19大流行带来的公共卫生灾难提供了一个清晰的机制，用于快速有效地评估药物(和设备)。这就是使用真实世界的数据(RWD)和真实世界的证据(RWE)来确定安全性和有效性。这些机制允许在我们目前所处的时间和资源有限的情况下实时收集安全和有效性数据。

其理念是，如果针对某种疾病使用一种药物(或设备)有一个科学和临床基础的阈值水平，那么FDA完全在其法律管辖范围内，根据真实数据和证据提供EUA批准。换句话说，临床医生可以被授权将一种药物(或设备)用于标示外使用，同时使用与FDA CDER协商的参数收集安全和有效性数据。数据收集可以很容易地简化，并使用简单和新颖的数据收集系统快速获取必要的信息。

问:就COVID-19而言，研究人员发现，一些人的病情比其他人更严重。其中一个理论是，导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒会引发一种称为细胞因子风暴的高免疫反应。什么是细胞因子风暴?它与您对环孢素的研究有什么关系?

越来越清楚的是，SARS-CoV-2有一种特定的“杀死机制”，每天在美国和国外造成数千人死亡。科学数据表明，这种杀死机制是病毒引发的高免疫反应。这导致免疫系统的细胞产生大量称为细胞因子的“炎症液”——主要是t细胞和巨噬细胞。

当这种高度免疫导致COVID-19患者体内产生足够的细胞因子时，这种综合征被称为细胞因子释放综合征(CRS)或“细胞因子风暴的问题。细胞因子风暴是一种危及生命的疾病，可导致呼吸衰竭和多器官系统衰竭。如果高度免疫没有冷却，细胞因子风暴就会杀死患者——大约1%到5%的COVID-19患者就会这样。

环孢霉素是一种非专利且广泛使用的药物，传统上被用于抑制一系列不同的高免疫力疾病。事实上，它是通过阻断t细胞和巨噬细胞激活的中心通路，即钙调磷酸酶通路来做到这一点的。最重要的是，由于环孢素与SARS-CoV-2引起的细胞因子风暴综合征有关，它是多年来用于治疗其他类型的细胞因子风暴综合征的主要药物之一。

当涉及到阻断t细胞和巨噬细胞引起细胞因子风暴，环孢霉素的机制和临床非常特异性。我们应该已经在测试或使用它来阻止COVID-19的高度免疫。

问:您是如何确定环孢素为COVID-19的潜在治疗候选药物的?

作为一名细胞免疫学家和心肺移植外科医生，我对环孢霉素非常熟悉。多年来，我给许多病人开过它和它的姐妹化合物他克莫司。该药是一种非专利药，可通过静脉和口服两种方式给药。它被用来防止器官移植的排斥反应并在20世纪70年代通过冷却对移植器官的免疫反应真正改变了移植领域。

它也用于其他几种常见的疾病过程中，免疫系统爆发，包括溃疡性结肠炎红斑狼疮和类风湿性关节炎。在所有这些情况下，它都是通过抑制t细胞和巨噬细胞的反应来做到这一点的。当然，正如我之前提到的，环孢素也是一种有效的药物，可以对抗巨噬细胞和t细胞引起的两种特定的细胞因子风暴综合征:噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和巨噬细胞激活综合征(MAS)。后两种是罕见疾病，为我们洞察这种药物在COVID-19细胞因子风暴中的潜在用途提供了一个窗口。所以，当我们发现SARS-CoV-2通过诱导t细胞和巨噬细胞介导的细胞因子风暴导致严重疾病时，环孢素应该是每个合理的临床医生心中的首要和中心，作为一种抑制致命疾病的防御性药物。

环孢霉素具有广泛的安全性。它已经存在了近40年，是一种用于我之前描述的适应症的非专利药。事实上，目前全球可能有数百万人因为这样或那样的原因每天都在口服这种药物。长期使用(即几个月到几年)的主要副作用是肾衰竭和无法控制的高血压。长期使用它也会导致某些皮肤癌和血癌的发生，但我们说的是使用多年后这些不良事件才会出现。事实上，这种药物作为靶向t细胞和巨噬细胞的免疫抑制药物，长期使用具有极好的安全性。对于我们预期用于治疗COVID-19疾病的短期使用类型，其安全性预期会更好。

就可扩展性而言，环孢霉素不仅是一种非专利药物，也不是生物制剂。它是全球武器库中最丰富和最容易生产的药物之一，可以通过静脉注射和口服形式使用。从成本和可扩展性的角度来看，这种药物可以很容易地在发达国家和发展中国家推广到全球水平。与一些生物替代品(如抗il - 6)不同，环孢霉素非常昂贵，无法大规模生产，而且大量生产需要时间，而环孢霉素很容易获得，可以在全球迅速分发，包括向发展中国家分发。

问:在最近的媒体上，我们听到了很多关于羟氯喹的消息，这是一种治疗疟疾和狼疮的药物，是COVID-19的早期潜在治疗方法。环孢霉素与羟氯喹相比如何?

羟氯喹基本上是被FDA和其他来自中国的研究机构选为候选药物的。最近的数据表明，这种药物可能对危重病人有害，这是非常令人担忧的，但由于FDA一直在测试这种药物的功效，我想我们会找到答案的。我的预测是，羟氯喹在治疗COVID-19疾病方面将被证明无效甚至有害，但我们将拭目以待。

归根结底，最初选择羟氯喹并没有基于可验证的科学、机制的清晰性，甚至也没有合理的临床先例。另一方面，在所有这些类别中，环孢霉素是一个非常符合逻辑的选择。

问:肯定会有很多关于新冠肺炎潜在治疗方法的报道，这可能会让消费者不知所措。当消费者听到潜在的治疗方法时，他们应该记住什么?

不幸的是，COVID-19患者处于进退两难的境地。不过，也有一些好消息。事实是，大多数人不会因SARS-CoV-2而生病。所以这应该是令人欣慰的。在生病的人中，大多数都康复了。那也很好。

但由于易感染这种病毒的人数如此之多，即使是1%到5%的严重疾病死亡风险也意味着我们的医院和我们的社会可能遭受灾难性的打击。因此，重要的是人们要明白，治疗的直接目标应该是防止病人病重，最终住进ICU。

到目前为止，还没有已知的有效治疗方法来防止人们患上危重症。但是，任何患有COVID-19疾病的患者如果没有改善或恶化，都应该考虑为他们提供的任何临床试验。事实上，这次大流行的致命弱点将是阻止患者进入细胞因子风暴的情况，并成为危重症。身体可以很好地照顾其余的。

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