欣百达临床试验与开发

像欣巴塔这样的SNRIs是如何工作的科学还不清楚，因为科学家们不确定抑郁症是如何工作的。欣百达允许两种神经递质——在大脑神经细胞之间传递信息的化学物质——在这些化学物质被重新吸收之前在这些细胞上停留更长时间。据信，这种长时间的接触可以缓解抑郁症的症状。

之前的一种药物，选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂，通过只针对其中一种化学物质，彻底改变了抑郁症的治疗方法。当礼来公司的研究人员在20世纪80年代开始研究欣百达时，针对两种神经递质的想法几乎被认为是不可能的。但到2013年，欣百达已成为美国开得最多的抗抑郁药，在美国整体销量中排名第八。它的成功部分是因为礼来公司努力扩大欣百达的使用。礼来曾寻求FDA批准其治疗多种疾病。

通往欣巴尔塔的道路始于百忧解(氟西汀)．这种抗抑郁药在上世纪八九十年代彻底改变了抑郁症的治疗方式，使礼来公司一跃成为抑郁症药物治疗领域的全球领导者。百忧解专利到期后，欣百达将帮助保住这一地位再维持10年。

礼来公司的研究员大卫·黄(David Wong)从1970年开始研究百忧解(Prozac)，直到工作开始，他才告诉他的经理自己在做什么。该研究人员在2013年告诉《印第安纳波利斯星报》，这是该公司在神经科学领域的一个“新的开始”。

1977年至1986年，三名研究人员的名字出现在百忧解的专利上，黄是其中之一。在百忧解的四项专利中，最后一项被授予时，黄已经在研究一种新的抑郁症治疗方法，这就是欣百达的诞生。

欣百达成为百忧解的继承人

他在礼来公司的同事们对黄的百忧解后续产品的想法持怀疑态度。和百忧解一样，黄的计划也涉及神经递质，这种化学物质可以让大脑中的神经细胞相互交流。百忧解提高了一种神经递质，但王想创造一种新的药物，可以针对其中的两种递质。

1984年，黄终于说服研究人员大卫·罗宾逊(David Robinson)与他合作，他们开始了这项工作。第三位研究员小约瑟夫·克鲁辛斯基(Joseph Krushinski, Jr.)后来也加入了这个团队。

到1988年，该研究小组发现了一种新的化合物LY227942，他们认为它有望用于寻找一种针对多种神经递质的抗抑郁药——在这种情况下，同时针对血清素和去甲肾上腺素。

随着早期研究的进展，该团队调整了分子，创造了一种新的化合物LY248686，在动物研究中被证明很有前景。

礼来制药的研究人员在《神经精神药理学》杂志上写道:“LY248686作为一种潜在的抗抑郁药物具有良好的药理特性。”

研究人员的注意力转向了这种被更名为度洛西汀的新化合物。1990年，礼来公司获得了度洛西汀的专利，该药物后来作为欣百达上市。

欣百达临床试验剂量错误导致延误，新用途

在动物试验取得成功的基础上，礼来制药的研究人员继续进行度洛西汀的人体试验，但这些试验在1993年以失败告终。结果显示，在治疗抑郁症方面，这种药物并不比安慰剂更有效。5年后，研究人员才意识到他们给试验患者的剂量过低。

就在度洛西汀的抑郁症试验被搁置的时候，礼来公司的研究人员Smriti Iyengar第一次了解到这种药物，并想知道它是否可以被改作止痛药。医生们曾在治疗复发性头痛和慢性背痛的适应症外用药中使用过抗抑郁药物。

另一个SRNI药物,文拉法辛的患者当时欣百达仍在接受治疗抑郁症的试验。俄克拉何马州的两位医生在给《糖尿病护理》杂志的一封信中，描述了他们在适应症外使用文拉法索治疗患有糖尿病周围神经病变(与糖尿病相关的神经疼痛)的患者。医生们报告说，所有11名使用Effexor治疗的患者“在3-14天内疼痛减轻了75%-100%”。

1997年，礼来公司最终同意艾扬格对度洛西汀进行早期试验。

1998年，抑郁症试验的最初研究人员意识到他们的剂量错误，并恢复了他们自己的人体试验。平行的试验将使礼来获得FDA的批准欣百达的使用作为一种抗抑郁药和一种止痛药用于治疗糖尿病周围神经紊乱在2004年相隔一个多月。

工厂问题，潜在的副作用推迟了欣百达的批准

礼来在2001年向FDA提交了duloxetine的新药申请，希望它能获得批准并在2002年上市。但该项目再次遭遇延期。

FDA在概述礼来公司印第安纳波利斯制造工厂的质量控制问题后，暂停了对该产品的批准。FDA曾在2001年3月给礼来发了一封警告信，指出该公司的注射药物再普乐(Zyprexa)存在61个质量控制问题。一个月后，FDA对另一种药物Forteo的预批准检查发现了更多问题。

FDA也对欣百达的副作用有潜在的心脏问题和肝脏毒性。这些担忧将使FDA的批准推迟两年，超出礼来的预期。

在欣百达推迟上市之际，礼来的百忧解(Prozac)专利到期时间比预期提前了三年。廉价仿制药带来的营收损失可能使礼来损失数十亿美元，而欣百达要取代百忧解，成为礼来最赚钱的产品仍需数年时间。

一种新药的专利有效期为20年，在整个研发过程中，一家公司可以为同一种药物申请多个专利。礼来在百忧解开发早期至少申请了四项专利，根据该公司后来申请的一项专利，礼来认为这20年将在2004年结束。

但仿制药公司巴尔实验室(Barr Labs)在法庭上向礼来提出了挑战，称该时钟应该基于早前的一项专利开始运行。巴尔赢得了官司，迫使礼来在2001年而不是2004年面临廉价仿制药的竞争。

百忧解改变了人们看待和治疗抑郁症的方式。1988年，医生每月开出约250万张抗抑郁药处方。十年后，由于百忧解及其催生的竞争对手，这个数字翻了两番，达到每月1000万例。

1998年，制药公司花了4亿美元来推销和宣传抗抑郁药。其中1.5亿美元用于推广百忧解。

上世纪90年代，百忧解推动并主导了抗抑郁药的兴起。它已经成为世界上最畅销的药品之一，也是明星产品制药巨头礼来公司．但随着更便宜的仿制药进入市场，百忧解专利于2001年到期，使礼来公司每年超过23亿美元的营收大幅缩水。到2004年，百忧解的收入已经下降到原来的20%左右。

该公司在2004年年度报告中告诉股东:“此外，近年来，礼来的平均收益落后于同行，因为该公司经历了Prozac专利保护的早期丧失，以及招聘冻结和裁员。”

百忧解的损失及其巨额收入使礼来面临越来越大的财务压力，无法将欣百达推向市场。在此期间，公司继续致力于解决公司在印第安纳州的制造厂的问题，以及FDA对欣百达相关健康问题的担忧。beplay体育中心下载

到2003年，欣百达已经在8,500人身上进行了试验，礼来确信它将在2004年获得FDA的批准。该公司继续进行最后一项测试，以衡量该药物对心律的影响。在最后的临床试验中，受试者服用的欣百达剂量是治疗抑郁症推荐剂量的六倍。

测试计划在印第安纳州埃文斯维尔和“礼来实验室”的设施进行，“礼来实验室”是印第安纳波利斯一所大学医疗中心的住家诊所。

2004年2月7日，19岁的特蕾西·约翰逊被发现死在印第安纳大学医学中心莉莉维护的宿舍式实验室的淋浴间里。

约翰逊用一条围巾挂在淋浴杆上上吊自杀。随后的调查发现，她自杀时正在戒掉过量的欣百达。

她参加试验是为了挣附近一所圣经学院的学费，每天150美元，外加伙食。约翰逊是印第安纳波利斯实验室参加试验的25名患者之一。共有大约100人在那里或埃文斯维尔的设施中参加了试验。

Johnson自杀后不到一周，近五分之一参加试验的患者退出了试验，礼来承认至少有四名患者在参加之前的欣百达试验期间自杀。

约翰逊的死亡引发了人们的担忧抗抑郁药在自杀行为中的潜在作用．在礼来试验开始的6个月前，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)曾警告英国医生，不要给18岁以下的患者开帕罗西汀(Paxil，在英国的销售名称为Seroxat)。惠氏公司警告美国医生，该公司的Effexor，一种像欣百达一样的SRNI，会增加青少年“自杀念头和自残”的风险。

就在她去世的前一周，一个FDA顾问小组建议该机构向美国医生发出警告，SRNIs可能会导致儿童和青少年的自杀和暴力行为。

约翰逊去世一个月后，FDA要求10家制药商在抗抑郁药标签上加强与自杀相关的警告。

2004年8月，FDA宣布欣百达“与她的死亡无关”。

强生自杀和欣百达试验患者其他四例自杀的信息被认为来自FDA对欣百达最终批准包中6页被编辑为“商业机密和/或机密商业信息”的通信。

FDA对约翰逊自杀的结论是在宣布批准欣百达在美国上市的同时做出的

2004年8月4日，FDA批准欣百达用于治疗抑郁症。仅仅一个多月后，fda也批准了该药用于治疗糖尿病周围神经病变。这是第一种被批准用于治疗这种疾病的抗抑郁药，据信这种疾病影响了近三分之二的人美国人患有糖尿病．

FDA代理专员莱斯特·m·克劳福德(Lester M. Crawford)博士当时说:“有了这种新疗法，我们希望能够帮助减轻与这种可怕疾病相关的痛苦。”

其他适应症的批准也接踵而至。2007年至2010年间，FDA批准欣百达用于治疗广泛性焦虑障碍(GAD)、纤维肌痛和慢性肌肉骨骼疼痛，以及预防成人重度抑郁障碍(MDD)。

2014年，FDA批准该药用于治疗7至17岁的儿童广泛性焦虑症。这是该药唯一的儿科适应症。礼来公司还测试了该药在治疗重度抑郁症儿童患者中的有效性，但试验以失败告终。

在800名年龄在7岁到17岁之间的患者中进行的两项为期10周的安慰剂对照试验未能证明欣百达在儿科患者中的有效性。但在212名儿童患者中进行的一项为期10周的类似试验显示，该药物改善了广泛性焦虑症儿童焦虑评分量表的严重程度评分。

2010年，礼来公司报告称，超过2.9万人在临床试验中服用了欣百达，3000万美国人通过处方服用了欣百达。该公司声称，广泛使用和测试表明欣百达是安全的。

欣百达的专利过期2013年12月。2012年，欣百达和礼来公司神经科学部门的其他产品占公司收入的22%。在欣百达专利到期、价格更便宜的仿制药问世后，该部门的年收入下降了50%。

在公司获得美国专利的最后一年，欣百达为公司带来了超过50亿美元的收入。第二年，销售额下降到16亿美元。到2016年，随着仿制药蚕食市场，欣百达仅为礼来带来9.3亿美元的收入。

由于百忧解(Prozac)和欣百达(Cymbalta)的抗抑郁药王朝没有新的继承人，神经科学部门成为该公司2016年五个产品领域中最不赚钱的部门，占礼来总收入的27亿美元不到13%。